Năm 1967, dưới sự hậu thuẫn từ phía Mỹ và lực lượng đảng Dân chủ do chính ông thành lập, Nguyễn Văn Thiệu được bầu làm Tổng thống, tuyên bố thành lập nền Đệ nhị Cộng hòa Việt Nam, với 34,8% số phiếu. Ông giữ chức vụ này cho đến khi chính phủ này sắp sụp đổ vào cuối tháng 4 năm 1975. Thời kỳ này chính phủ Việt Nam Cộng hòa càng lệ thuộc vào sự giúp đỡ của Hoa Kỳ nhiều hơn cả chính phủ tiền nhiệm của Ngô Đình Diệm. Bằng nhiều biện pháp, ông đã tập trung quyền lực vào ngành hành pháp do ông đứng đầu, trong khi làm suy yếu quyền lập pháp của Quốc hội.

Năm 1969, với tư cách Tổng thống, Nguyễn Văn Thiệu kêu gọi hòa bình bằng cách đề nghị bầu cử bao gồm cả lực lượng Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam nhưng phó Tổng thống Nguyễn Cao Kỳ cảnh báo rằng bất kỳ nỗ lực nào để liên minh với Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam đều rất "nguy hiểm" do sẽ làm phật ý Mỹ.[10] Cũng trong năm này, ông đã vượt quyền hiến pháp, cụ thể là điều luật quy định sự bất khả xâm phạm của dân biểu, để bắt giữ và mở tòa án quân sự kết án dân biểu Trần Ngọc Châu 10 năm khổ sai, sau khi vị dân biểu này đề nghị lập một đoàn gồm các nhà lập pháp Việt Nam Cộng hòa ra miền Bắc để đàm phán với Việt Nam Dân chủ Cộng hòa.[11]

Trong những năm tại vị, Nguyễn Văn Thiệu đã ký tại Cần Thơ lệnh số 003/60 ban hành luật "Người cày có ruộng". Ông nói "Hôm nay là ngày vui sướng nhất của đời tôi". Báo chí Hoa Kỳ ca ngợi, tờ Washington Evening Star gọi đó là "Tin tức tốt đẹp nhất đến từ Việt Nam kể từ khi kết thúc sự chiếm đóng của người Nhật", còn tờ New York Times cho rằng "Có lẽ đây là cuộc cải cách ruộng đất không cộng sản mang nhiều tham vọng và tiến bộ nhất của thế kỷ XX". Theo ông Nguyễn Tiến Hưng trong sách Khi đồng minh tháo chạy thì nhiều quan sát viên quốc tế đã coi đây là một trong những chương trình cải cách ruộng đất thành công nhất ở các nước đang phát triển. Chương trình này đã tạo ra một tầng lớp tiểu nông đông đảo, thúc đẩy kinh tế hàng hóa trong nông nghiệp phát triển. Nông dân hăng hái sản xuất và năng suất lúa gạo tăng lên, đời sống của nông dân được cải thiện. Tuy nhiên, báo Chính Luận Sài Gòn (ngày 23 tháng 2 năm 1971) đưa tin rằng dân biểu Trần Văn Quá, chủ tịch ủy ban canh nông của thượng viện đã tiết lộ: "Hầu hết số ruộng này đã được Việt Cộng cấp không cho nông dân từ mấy năm trước, nay luật "Người Cày Có Ruộng" xem như hợp thức hoá tình trạng đó". Như vậy, chương trình "Người Cày Có Ruộng" thực ra không hẳn là một chính sách mới, mà đó là việc ngầm công nhận kết quả cuộc cải cách ruộng đất do Mặt trận Dân tộc giải phóng miền Nam thực hiện, tránh làm mất lòng người dân (Nguyễn Văn Thiệu đã rút kinh nghiệm từ sai lầm trong "Cải cách điền địa" mà Ngô Đình Diệm thực hiện, nếu thu lại đất thì đa số người dân nông thôn sẽ rất tức giận, và quân Giải phóng sẽ có thêm sự ủng hộ).

Năm 1971, Việt Nam Cộng hòa tổ chức bầu cử Tổng thống một lần nữa. Sau cố gắng bất thành của Nguyễn Văn Thiệu trước kia nhằm gạt hẳn Nguyễn Cao Kỳ ra khỏi cuộc đua, trong kỳ này Dương Văn Minh rút lui không tham gia tranh cử và Nguyễn Cao Kỳ cũng từ chối ra tranh cử nên cuộc bầu cử chỉ có duy nhất một ứng cử viên là chính Nguyễn Văn Thiệu. Do chỉ có duy nhất Nguyễn Văn Thiệu ứng cử nên kết quả đã được xác định từ trước khi bầu cử diễn ra. Nguyễn Văn Thiệu đắc cử với 94% số phiếu.[12]

Năm 1973, sau khi ký kết Hiệp định Paris, Quân đội Mỹ rút khỏi miền Nam, chỉ để lại lực lượng cố vấn để giúp Việt Nam Cộng hòa. Một thời gian ngắn sau đó Hoa Kỳ cũng cắt giảm một nửa các kinh phí viện trợ cho quân lực Việt Nam Cộng hòa khiến khả năng quân sự của đội quân này bị suy giảm nặng. Dầu vậy, Tổng thống Nguyễn Văn Thiệu vẫn đưa ra Chính sách Bốn Không làm căn bản trong chiến lược chống những người Cộng sản.

Trong thời gian làm Tổng thống, bà Mai Anh (vợ Nguyễn Văn Thiệu) lập ra nhiều quỹ, trung tâm bảo trợ xã hội. Sau này, người ta mới biết được rằng, những quỹ, trung tâm đó là một trong những tấm bình phong cho các hoạt động buôn lậu của bà và đàn em. Năm 1974, một vụ buôn lậu của bà Mai Anh bị phát hiện, trị giá lô hàng gồm nhiều thứ xa xỉ phẩm hàng hiệu, đắt tiền khoảng 600 triệu đồng tiền Việt Nam Cộng hòa thời bấy giờ (tương đương 3 triệu USD thời giá năm 1974, hoặc 20 triệu USD thời giá năm 2017). Những người phát hiện vụ việc thay vì được khen thưởng đã bị tống giam, trong khi không có ai đứng đầu tổ chức buôn lậu này bị xét xử.[13][14]